酒精肝的形成

1．酒精性肝病：饮酒后，乙醇在胃肠道很快被吸收，肝脏是乙醇代谢的唯一器官，90％的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛再变成乙酸。酒精性肝病发生的机制可能有以下几个因素的参与：
(1)由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并增加胶原合成；
(2)乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路；
(3)在慢性酗酒者中，细胞色素P4502El能高度诱导ADH，P4502El能产生大量的OH、02和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化，在酒精所致的肝损害中P4502El诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。

2．炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖(LPS)增高，导致内毒素血症。乙醇可导致kupfer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NFkB活性增强，引起炎症因子的大量产生，包括肿瘤坏死因子Or．(TNF)、胰岛素样生长因子1(1GF一1)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白介素1(1L一1)，促进纤维合成的细胞因子有白介素一6(1L一6)和转化生长因子β一1(TGFp一1)，同时kupfer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶一9(MMP一9)、单核细胞炎性因子一1、2(MIP一1、2)和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损害。

3．氧化激和脂质过氧化：氧化激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧(ROS)。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环。另一个反应性氧化物产生的场所是微粒体，脂肪酸在微粒体氧化产生二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对内毒素TNFot的易感性。

4．kupfer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS对肝脏的损害kupfer细胞与细胞因子、内毒素、脂多糖LPS受TNF仅的调节，而kupfer细胞是TNF仅产生的主要来源。一些能增加TNFa活性的因子，如白细胞介素1L一12、1L一18和干扰素等，通常加重肝脏损害。也有研究表明，LPS对肝脏的损害不是TNF仅活性的增加，而是肝脏受LPS作用后对TNF仅敏感性的增加。kupfer细胞功能紊乱后则其吞噬功能异常，对炎症的局限化功能减退。内毒素不仅对肝脏细胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝脏kupfer细胞，进而活化NFKB及其它转录因子，促进各种细胞因子和化学因子的转录、合成和释放，引起肝损伤。