甲型肝炎疫苗保护效果分析

甲型病毒性肝炎(甲肝)是由甲肝病毒(HepAti—tisAvirus，HAV)引起的急性消化道传染病，地界各国均有流行的报道，发展中国家尤为严重，每年全球约有1.4亿人感染HAV中国是甲肝的高发区，一般人群的甲肝病毒抗体(抗一HAV)流行率为80.90A，但各省差异较大，江苏省最低(48.4A)，贵州省最高(85.4A)1990年开始病毒性肝炎的分类报告，当时全国甲肝报告发病率为52.58/10万，自1993年起发病率呈逐年下降趋势，但在西部地区发病率下降较慢，2006年最高的省份仍达25.39/10万2004~2006年全国分别报告甲肝爆发26、33、43起因此，预防控制甲肝仍是中国一项长期而艰巨的任务甲肝疫苗是预防控制甲肝最有效的方法目前应用的分别为甲肝减毒活疫苗(甲肝活疫苗)和甲肝灭活疫苗其中甲肝活疫苗是中国独有的疫苗1988年毛江森等最早研发出H株甲肝活疫苗，1992年起在国内推广应用；以后胡孟冬等又研发成功了L—A一1株甲肝活疫苗自1992年甲肝活疫苗上市以来，已取得了较好的效果，但各研究报道甲肝活疫苗的保护率相差较大，最低为81A，最高可达98A为了系统评价不同剂型、不同毒株甲肝活疫苗的保护效果，本研究对国内外符合纳入标准的甲肝活疫苗保护效果的文献进行MetA分析以期为甲肝活疫苗纳入国家免疫规划提供依据材料与方法

1文献纳入标准

1.1研究对象国内外已公开发表或未发表的甲肝活疫苗流行病学保护效果的文献

1.2研究设计探讨甲肝活疫苗保护效果研究的随机和半随机对照试验

1.3干预措施疫苗组：接种甲肝活疫苗：对照组：未接种甲肝疫苗、使用安慰剂或者接种与甲肝无关的其它疫苗

1.4测量指标发病率

2排除标准
①接种对象是动物的研究；
②综述、讲座、评论类文献；
③针对同一个人群不同人发表的文章或一稿多投重复报道者；
④特殊人群的研究，如研究慢性肝病者接种甲肝疫苗效果的研究

3检索策略

3.1以甲肝活疫苗为检索词检索《中国生物医学文献数据库》(CBMD)、《中国科技期刊数据库》、《中国期刊全文数据库》(cNKI)、《万方全文数据库》等中文文献

3.2以Attenuated Live Hepatitis  A  vaccine为检索词检索MEDLINE、EMBASE、CochrAne数据库等外文电子数据库，其中外文的只纳入英文文献

3.3手工检索期刊浏览特别相关的期刊如《中国计划免疫》，外文期刊《VAccine))等

3.4索引检索查阅所获资料的参考文献

3.5其它方式检索在互联网上检索相关文献；与疫苗生产厂商和本领域专家联系，获取通过上述检索策略不能发现的信息

4文献质量评价与提取

4.1研究筛选:2名研究者通过分别阅读文献的标题、摘要进行初筛根据纳入与排除标准阅读全文确定入选标准文献信息不全者通过与作者联系补充信息后决定取舍

4.2文献的质量评价:由2名评价员独立选择研究并进行文献质量评价，不同意见讨论解决

4.3提取资料:2名研究者独立地提取资料，并将所提资料录入专门设计的数据提取表资料提取内容包括：作者、发表时间、刊名和卷期页、资料提取者姓名、研究设计、观察对象、测量指标等

5资料分析方法采用CochrAne协作网提供的RevMAm4.2.8统计软件进行数据分析

6保护率计算方法:疫苗保护率(%)一(对照组发病率一接种组发病率)/对照 组发病率*100%一(1-RR)*100%

结果

1文献检索结果及纳入研究的方法学评价

共检索出有关甲肝活疫苗的文献438篇，经阅读标题、摘要，排除非随机对照试验及重复发表文献382篇，查找其余56篇的原文，排除与甲肝活疫苗保护效果无关的文献42篇，最终只纳入13篇文献所有研究均采用随机方法，但大多是按照出生年月单双号或者单双的半随机化试验，2个研究遵循了盲法原则，所有研究均未提到采用分配隐藏(表1)

2H2株与L—A一1株甲肝活疫苗保护效果的MetA分析

4项关于H2株与L—A一1株甲肝活疫苗接种流行病学效果评价的随机对照试验具有同质性(异质性检验x2一0.69，P一0.71)合并效应量RR采用固定效应模型，RR合并一0.97％，其95可信区间(C)为(0.40，2.39)，合并效应量的检验，Z一0.06，P一0.95其RR合并的95CI横线与无效线相交，H2株甲肝活疫苗与I一A一1株甲肝活疫苗接种后在控制甲肝发病率的差异无统计学意义(图1)

3滴度≥10TClD50甲肝活疫苗保护效果的MetA分析

12项滴度≥10TClD50甲肝活疫苗保护效果评价的随机对照试验研究结果MetA分析显示，各研究间具有同质性(异质性检验x2一9.90，P一0.54)，合并效应量RR采用固定效应模型，RR合并一0.04，其95C为(0.02，0.07)，合并效应量的检验，z一11.85，P<0.00001根据此分析结果，其RR合并的95%CI横线不与无效线相交，且该横线落在无效线左侧，甲肝活疫苗接种组甲肝发病率低于对照组发病率，接种疫苗与对照组比较可以降低甲肝的发病率滴度≥106.5TCID5050疫苗保护效果为96%，95%,CI为93%～98%(图2)

4滴度<106.5TCID5050甲肝活疫苗保护效果的MetA分析

8项滴度<106.5TCID5050甲肝活疫苗保护效果评价的随机对照试验研究结果MetA分析显示，各研究间具有同质性(异质性检验X2一15.42，P一0.03)，合并效应量RR采用固定效应模型，RR合并一0.21，95％CI为(0.15，0.29)，合并效应量的检验，Z一9.65，P<0.00001RR合并一0.21，其95％CI横横线不与无效线相交，且该横线落在无效线左侧，甲肝活疫苗接种组甲肝发病率低于对照组发病率，接种疫苗与对照组比较可以降低甲肝的发病率滴度<106.5TCID50疫苗保护效果为79%，95%CI为71%～85%(图2)

5滴度<或≥106.5TCID5050甲肝活疫苗保护效果的MetA分析

2O项滴度<或≥106.5TCID5050甲肝活疫苗保护效果评价的随机对照试验研究结果MetA分析显示，各研究间存在异质性(X2一45.49，P一0.0006)，疫苗滴度是产生异质性的影响因素合并效应量RR采用固定效应模型，RR合并一0.10，其95CI为(0.08，0.13)，合并效应量的检验，Z一16.70，P<0.00001其RR合并的95oAC1横线不与无效线相交，且该横线落在无效线左侧，甲肝活疫苗接种组甲肝发病率低于对照组发病率，接种疫苗与对照组比较可以降低甲肝的发病率疫苗保护效果为9O，95CI为87％～92(图3)

6发表偏倚对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”进行分析，结果显示图形对称，说明可能不存在发表偏倚的影响(图4)

讨论循证医学是遵循科学证据的医学，在循证医学临床实践过程中，如何获得最佳证据，MetA分析是有效的手段之一按照“标准设计方案”纳入的随机对照试验，如能很好控制各种偏倚因素的影响，由此产生同质性好的MetA分析，被认为是论证强度最高的研究证据

本项研究结果显示，中国甲肝活疫苗保护效果研究达到纳入标准的试验研究13篇，符合MetA分析标准的文献仅占被检索到的甲肝活疫苗保护效果研究文献的3.0％疫苗的保护效果是制定免疫规划策略的关键证据之一，开展规范的疫苗试验研究的系统评价，可以减少试验研究资源的浪费，快速做出循证决策，取得真实和可信的研究成果，并为卫生决策提供科学依据

中国应用的甲肝活疫苗有2个病毒株，即H2株与L—A－1株，原始研究显示，二者保护效果无明显差别在加大样本量情况下，4项原始研究的MetA分析显示，二者接种后预防甲肝效果方面也无差别因此，在预防接种方面，无论是选择H株甲肝活疫苗还是选择L—A一1株甲肝活疫苗，其保护效果就目前结果看不存在差异甲肝活疫苗按滴度<106.5TCID5050和≥106.5TCID5050分亚组进行MetA分析，有较好的同质性，各研究结果间差异无显著的统计学意义MetA分析结果显示，滴度<106.5TCID5050甲肝活疫苗保护效果为81，滴度≥106.5TCID5050保护效果为97％，达到了较好的保护效果

甲肝活疫苗保护效果的MetA分析表明，疫苗滴度是产生异质性的影响因素，滴度≥106.5TCID50疫苗的保护效果高于滴度<106.5TCID5050疫苗2005年版中国《药典》(三部)规定甲肝活疫苗病毒滴度不低于106.5TCID50由于液体甲肝活疫苗滴度≥106.5TCID50保存的时间较短，已退出市场.

目前中国使用的甲肝活疫苗均为冻干制剂，冻干甲肝活疫苗提高了热稳定性，比液体剂型有更大的优越性在免疫规划的实施过程中，确保甲肝活疫苗冷链储运，使疫苗滴度下降到<106.5TCID50，对保持高水平的保护率是非常关键的

中国是甲肝高发区，预防控制甲肝的关键措施之一是接种疫苗本研究显示：滴度≥106.5TCID50甲肝活疫苗的保护效果略高于国外2剂次灭活疫苗94％的保护效果，即甲肝活疫苗同国外报道的灭活疫苗相比，预防效果不逊色从保护效果方面可作为免疫规划选择的疫苗进行预防接种