肝癌治疗药物-抗肿瘤血管生成制剂

血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。早在1971年，Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说，并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。

如今，Folkman教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明，关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点。以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物，如人重组血管内皮抑素(rh—endostatin)和人重组抗血管内皮生长因子的单克隆抗体(Avastoin，贝伐单抗)等抗血管形成药物(TAI)已经陆续上市。这些药物与化疗联合用于治疗晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤，已经取得了令人振奋的临床效果。

肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。

1:贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：Avastin)是一种针对血管内皮生长因子的149KD的重组人单克隆IgG1抗体，由93％人源和7％的鼠源部分组成。贝伐单抗能选择性地抑制血管内皮生长因子，从而阻止血管内皮生长因子与血管内皮生长因子R一1、血管内皮生长因子R-2受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。血管内皮生长因子是体内一种强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，血管内皮生长因子过表达的肝癌患者有更差的生存和预后。血管内皮生长因子参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对血管内皮生长因子的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制血管内皮生长因子，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。

Schwaz等在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期肝癌的临床研究，入组13例晚期肝癌患者接受贝伐单抗单药治疗(5mg/kg或10mg/kg，每2周重复)；结果有2例部分缓解(PR)，9例患者稳定(SD)超过4个月，其中1例患者稳定(SD)时间维持了12.7月，研究结果表明显贝伐单抗能明显控制肝癌生长，并且耐受较好。

Malka等在2007年的ASCO上也报告了一项Ⅱ期临床研究，该研究主要的排除标准是Child—Pugh评分超过7分、6个月内有过血栓病史、合并抗凝或抗血小板治疗和重度食管静脉曲张；总共入组3O例晚期肝癌患者，其中男性27例，中位年龄65岁，其中2O例患者病理证实合并有肝硬化，中位治疗周期是6个；最初23例患者按5mg/kg的剂量用药，有12例在16周后PD，后7例患者按10mg/kg用药；有6例患者中断用药，其中3例是因为食管曲张静脉出血，另3例分别是因为3度的血性腹水、蛋白尿和短暂性脑缺血发作；1—2度的不良反应主要有高血压、蛋白尿、鼻出血和乏力；24例可评估的患者中，3例(12.5％)部分缓解(PR)，13例(54％)稳定(SD)(其中7例稳定(SD)超过16周)，DCR为67％；研究还通过流式细胞仪测定循环内皮细胞的数量，以明确其对治疗的预测价值，初步结果令人鼓舞。

贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。Zhu等于2006年在JCO杂志上报告了的一项GE—MOX—B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究，具体用药：第一个周期为14天，单独给予贝伐单抗10mg/kg，以后每个周期为28天，贝伐单抗10mg/kg在第1、15天给药，GEM1000mg/Ill，按10mg/(in·min)的固定速率，在第2、16天给药，L—OHP85mg/in，同样在第2、16天给药。总共入组了33例患者，其中30例可评价疗效，RR为20％，稳定(SD)为27％；MST为9.6个月，中位PFS为5.3个月，3个月与6个月时的PFS分别为70％与48％。3/4度不良反应主要为疲乏、高血压、白细胞/粒细胞减少及一过性转氨酶升高。作者认为该方案有一定的抗肿瘤活性，6个月的PFS率较高，值得进一步的研究。

Sun采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌，具体用法：贝伐单抗5mg/kg第1天，L-OHP130mg/m第1天，Xeloda825me,/m，每天2次口服，第1～14天，每21天重复。主要终点是无进展生存率，次要终点包括RR、生存期和不良反应。人组30例患者，中位年龄为57岁，平均治疗8个周期；在可评价的患者中，3例部分缓解(PR)，21例稳定(SD)，总DCR达到89％，平均PFS为5.4个月，3个月和6个月的PFS率分别为70％和40％。在不良反应方面，有33％的2/3度与L—OHP相关的外周神经毒性，11％与Xeloda相关的2/3度手足综合症，1例患者在第1次接受贝伐单抗和L—OHP治疗后出现胃肠穿孔和脓毒败血症，2例患者治疗中出现食管曲张静脉出血(可能与本身疾病相关)。

Hsu等报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究，具体用药是：Xeloda800mg/m，每天2次口服，第1～14天；贝伐单抗7.5mg/kg第1天，每3周重复。研究的主要终点是RR率(按RECIST标准)，次要终点是DCR、PFS、OS和安全性。共人组45例患者，中位治疗周期数是5个，结果：RR为16％，DCR达到60％，中位OS为10.7个月，中位PFS是4.1个月，3个月和6个月的无进展生存率分别是64％和34％。最常见的3度不良反应包括2例手足综合症，1例指甲改变，1例腹泻，1例胃溃疡出血和1例消化道反应。可以看到，这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好，可以良好耐受，值得进一步观察。

贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。Thomas等开展了这两种药物治疗晚期肝癌的开放性Ⅱ期临床研究，贝伐单抗10mg/kg，ql4d应用联合厄洛替尼150mg口服，qd，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应，并按RECIST标准评价疗效。

目前已经人组了29例晚期肝癌，在27例可评价的患者中，1例经确认为CR，5例部分缓解(PR)(其中4例经确认)，RR为22％，9例患者稳定(SD)超过16周；研究还在继续进行中，初步的结果显示出了良好的抗肿瘤活性。

2:沙利度胺(酞咪哌啶酮，Thalidomide，反应停)该药1953年在前西德首先合成，1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴比妥类镇静催眠药而推广应用，1961年因致畸而被禁用。近年来，由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此又重新受到重视。临床研究显示，沙利度胺对多发性骨髓瘤单药即有明显疗效，联合地塞米松后效果更加显著，另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗瘤活性。

Fazio等应用沙利度胺(200mg/天，持续Fl服)治疗了19例经过病理学检查确诊的晚期肝癌患者，结果半年PFS为41％，便秘和嗜睡是最常见的2/3度毒性反应，发性率分别为50％和18％；3例患者分别因为浮肿、神经毒性和可疑瘤内出血而中断治疗。

Chuah等牵头开展了一多中心临床Ⅱ期研究，以评价沙利度胺治疗进展期肝癌的疗效和安全性。研究共人组了37例病理确诊的进展期肝癌患者，用药剂量从lOOmg/d开始，每周增加100mg，根据个体耐受性，最大剂量可增加到800mg/d，平均用量是400mg/d；结果37例患者均可评价安全性，24例对患者可评价有效性，其中部分缓解(PR)1例(3％)，稳定(SD)6例(16％)。最常见的不良反应是嗜睡和乏力，发生率分别为84％和73％。作者认为该药有一定的抗肿瘤活性，可以良好耐受。

Chiou等对42例接受沙利度胺治疗肝癌患者的资料进行了回顾性分析，发现可能对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200mg/天的剂量长期维持治疗。由上可知，沙利度胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，未来应深人观察其联合其他化疗药物或分子靶向药物的情况。
3:重组人血管内皮抑素(Endostar，YH.16，商品名：恩度)血管内皮抑素(Endostatin，ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。

美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。而我国学者罗永章等经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素(YH.16)。经过临床试验，证实YH一16联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间，业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤，我们也应用恩度来治疗肝癌，苗头可喜，值得进一步关注。